改良型新藥
從藥品注冊分類看改良型新藥
2020年新版《藥品注冊管理辦法》的出臺，帶來化學(xué)藥、中藥、生物制品注冊分類新變化。2類改良型新藥更加注重臨床應(yīng)用價值優(yōu)勢，成為現(xiàn)階段國內(nèi)化學(xué)藥創(chuàng)新提質(zhì)，中藥新藥振興的重要戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型切入口。
一、藥品注冊分類變化
新版《藥品注冊管理辦法》已于2020年1月發(fā)布，是2007年10月以來時隔13年的一次重大更新，影響深遠(yuǎn)。相較于上一版本藥品注冊分類，化學(xué)藥、中藥和生物制品注冊分類出現(xiàn)了新變化。
1、化學(xué)藥：2020版與2016年公布的化學(xué)藥品注冊分類基本一致
按照物質(zhì)基礎(chǔ)的新穎性和原創(chuàng)性，新版化學(xué)藥品注冊分類分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥、境外已上市境內(nèi)未上市化學(xué)藥品5大類。創(chuàng)新藥、改良型新藥劃為新藥，均為境內(nèi)外未上市的藥品，且具有臨床價值；境內(nèi)生產(chǎn)的仿制藥根據(jù)其仿制的原研產(chǎn)品是否已在境內(nèi)上市，分為3類和4類；已在境外上市的藥品劃分為5類，5.1類為原研藥品和改良型藥品，5.2類為仿制藥。與2016年公布的化學(xué)藥品注冊分類相比，原注冊分類5.1類為“境外上市的原研藥品（包括原料藥及其制劑）申請在境內(nèi)上市”變更為“境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內(nèi)上市；改良型藥品應(yīng)具有明顯臨床優(yōu)勢”。
表：化學(xué)藥注冊分類
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注冊分類 |
2020年版 |
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1類 |
境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥：指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品 |
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2類 |
境內(nèi)外均未上市的改良型新藥：指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品（進(jìn)一步可細(xì)分為2.1、2.2、2.3、2.4類） |
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3類 |
境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品 |
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4類 |
境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品 |
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5類 |
境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市（進(jìn)一步細(xì)分為5.1、5.2類） |
2、中藥：新版中藥注冊分類調(diào)整較大，從9大類調(diào)整至4大類，體現(xiàn)中藥特色，重臨床價值，弱化學(xué)屬性
新版中藥注冊分類分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑、同名同方四大類。中藥創(chuàng)新藥要求全球新、要有臨床價值；改良型新藥要有臨床優(yōu)勢；經(jīng)典名方復(fù)方制劑實行簡化審批，可減免藥效學(xué)試驗及臨床試驗。與2007年版注冊分類相比（原版：1-6類為新藥：1類-新中藥材有效成份及其制劑；2類-新藥材及其制劑；3類-新中藥材代用品；4類-新藥用部位及其制劑；5-新有效部位及其制劑；6-新復(fù)方制劑；7類、8類為改變給藥途徑和改劑型品種（按新藥申請程序申報）；9類為仿制藥），更加體現(xiàn)中藥特點，注重強調(diào)臨床價值，弱化了化學(xué)屬性。如最能體現(xiàn)中藥特點的“中藥復(fù)方制劑”由原來的6類調(diào)整為1.1類創(chuàng)新藥；原7類、8類改變給藥途徑和改劑型品種在新版調(diào)整為2類新藥管理。
表：中藥注冊分類
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注冊分類 |
2020年版 |
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1類 |
創(chuàng)新藥：指含有未在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)處方中收載的中藥新處方，具有臨床價值，且未在境外上市的制劑（進(jìn)一步可細(xì)分為1.1、1.2、1.3類） |
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2類 |
改良型新藥：指改變已上市中藥的劑型、給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢，或增加功能主治等的制劑（進(jìn)一步可細(xì)分為2.1、2.2、2.3類） |
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3類 |
古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑：指處方收載于《古代經(jīng)典名方目錄》且符合國家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)要求的中藥復(fù)方制劑 |
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4類 |
同名同方藥：指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。 |
3、生物制品：新版注冊分類更加細(xì)致，預(yù)防用生物制品、治療用生物制品由原15類調(diào)整至3類，新增按生物制品管理的體外診斷試劑注冊分類管理
新版生物制品分類分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品、按生物制品管理的體外診斷試劑三大類。按照產(chǎn)品成熟度的不同，預(yù)防用生物制品分為1類創(chuàng)新型疫苗、2類改良型疫苗、3類境內(nèi)或境外已上市的疫苗；治療用生物制品分為1類創(chuàng)新型生物制品、2類改良型生物制品、3類境內(nèi)或境外已上市的生物制品；按生物制品管理的體外診斷試劑則分為1類創(chuàng)新型體外診斷試劑和2類境內(nèi)外已上市的體外診斷試劑。相較于上版，預(yù)防與治療用生物制品由原來的15類調(diào)整至3大類，新增了按生物制品管理的體外診斷試劑的注冊分類。
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生物制品 |
注冊分類 |
2020年版 |
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預(yù)防用 生物制品 |
1類 |
創(chuàng)新型疫苗：境內(nèi)外均未上市的疫苗（進(jìn)一步可細(xì)分為1.1、1.2、1.3、1.4類） |
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2類 |
改良型疫苗：對境內(nèi)或境外已上市疫苗產(chǎn)品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面有所改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢的疫苗（進(jìn)一步可細(xì)分為2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6類） |
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3類 |
境內(nèi)或境外已上市的疫苗（進(jìn)一步可細(xì)分為3.1、3.2、3.3類） |
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治療用 生物制品 |
1類 |
創(chuàng)新型生物制品：境內(nèi)外均未上市的治療用生物制品 |
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2類 |
改良型生物制品：對境內(nèi)或境外已上市產(chǎn)品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，具有明顯優(yōu)勢的治療用生物制品；新增適應(yīng)癥的治療用生物制品（進(jìn)一步可細(xì)分為2.1、2.2、2.3、2.4類） |
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3類 |
境內(nèi)或境外已上市生物制品（進(jìn)一步可細(xì)分為3.1、3.2、3.3、3.4類） |
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按生物制品管理的體外診斷試劑 |
1類 |
創(chuàng)新型體外診斷試劑 |
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2類 |
境內(nèi)外已上市的體外診斷試劑 |
二、改良型新藥分類特征
改良型新藥更加注重臨床優(yōu)勢體現(xiàn)。新版藥品注冊分類比較大的一個特征是對改良型新藥的分類調(diào)整，并且更加注重臨床應(yīng)用價值?；瘜W(xué)藥2.1、2.2、2.3類以及生物制品2.1類均特別強調(diào)“具有明顯臨床優(yōu)勢”。此外，改良型新藥在生物制品、中藥、化學(xué)藥新版分類注冊管理中的定義與地位也更加明確。改劑型、改給藥途徑、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)癥、新工藝是2類改良型新藥的主要方向。
表：改良型新藥分類
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改良型新藥 |
注冊分類 |
2020年版 |
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化學(xué)改良型新藥 |
2.1類 |
含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光學(xué)異構(gòu)體，或者對已知活性成份成酯，或者對已知活性成份成鹽（包括含有氫鍵或配位鍵的鹽），或者改變已知鹽類活性成份的酸根、堿基或金屬元素，或者形成其他非共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、螯合物或包合物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品 |
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2.2類 |
含有已知活性成份的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品 |
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2.3類 |
含有已知活性成份的新復(fù)方制劑，且具有明顯臨床優(yōu)勢 |
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2.4類 |
含有已知活性成份的新適應(yīng)癥的藥品 |
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中藥改良型新藥 |
2.1類 |
改變已上市中藥給藥途徑的制劑，即不同給藥途徑或不同吸收部位之間相互改變的制劑 |
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2.2類 |
改變已上市中藥劑型的制劑，即在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑 |
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2.3類 |
中藥增加功能主治 |
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治療用生物制品改良型新藥 |
2.1類 |
在已上市制品基礎(chǔ)上，對其劑型、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的生物制品 |
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2.2類 |
增加境內(nèi)外均未獲批的新適應(yīng)癥和/或改變用藥人群 |
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2.3類 |
由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品 |
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2.4類 |
在已上市制品基礎(chǔ)上，具有重大技術(shù)改進(jìn)的生物制品，如細(xì)胞基質(zhì)、生產(chǎn)工藝等改進(jìn)的生物制品 |
三、改良型新藥的階段性戰(zhàn)略意義
我國醫(yī)藥工業(yè)的歷史積淀主要在于化學(xué)藥與中藥，相較于生物藥的新興增量發(fā)展，化學(xué)藥、中藥更多承載著醫(yī)藥工業(yè)提質(zhì)升級的使命與重任，改良型新藥是現(xiàn)階段重要的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型突破口。
化學(xué)改良型新藥是國內(nèi)企業(yè)當(dāng)前創(chuàng)新技術(shù)基礎(chǔ)和仿制藥格局洗牌趨勢下的重要選擇，是仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的戰(zhàn)略切入點。一方面，隨著化學(xué)仿制藥一致性評價從口服固體制劑拓展至注射劑，并與帶量采購的聯(lián)動降價效應(yīng)，化學(xué)仿制藥進(jìn)入產(chǎn)業(yè)整合期，增速持續(xù)放緩。另一方面，國內(nèi)化學(xué)創(chuàng)新藥PROTAC、DELT、AI+藥物研發(fā)等新藥發(fā)現(xiàn)與篩選技術(shù)儲備尚未成熟，國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新蓄能尚且不足。改良型新藥介于創(chuàng)新藥和仿制藥之間，具有低風(fēng)險、低投入、高回報的特征，已成為仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的戰(zhàn)略切入點；2019年改良型新藥進(jìn)入新藥上市申報數(shù)量較2014年增長4.8倍。
中藥改良型新藥承載著中藥新藥振興發(fā)展的歷史重任。十三五期間，中藥新藥上市申請數(shù)量不足15個，中成藥頹勢不起，滑坡明顯。在《中共中央、國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》、《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》等頂層政策加持下，中藥新藥正處于新階段的起始布局期。2020新版中藥改良型新藥將改變已上市中藥的劑型、給藥途徑納入中藥改良型新藥，把增加功能主治等納入改良型新藥范疇，均旨在鼓勵中藥品種的二次開發(fā)，進(jìn)一步挖掘上市中藥臨床治療適應(yīng)癥，充分發(fā)揮“老藥新用”的潛力。